Bệnh lý ty thể

Sự rối loạn tổn thương và tiến triển trong bào quan ty thể là nhân tố quan trọng gây ra hàng loạt căn bệnh ở người, nguyên nhân là do những tác động của chúng đến quá trình trao đổi chất tế bào. Rối loạn ty thể thường thể hiện triệu chứng như một dạng rối loạn thần kinh, bao gồm tự kỷ.[13] Rối loạn cũng có thể biểu hiện thành bệnh cơ, tiểu đường, nhiều bệnh nội tiết và một loạt các bệnh lý hệ thống khác.[149] Đột biến mtDNA thì gây ra hội chứng Kearns–Sayre, hội chứng MELAS và bệnh teo thị thần kinh Leber.[150] Trong hầu hết trường hợp, những bệnh này được di truyền từ mẹ sang con, khi mà hợp tử thu nhận ty thể và dẫn nhập mtDNA từ tế bào trứng. Những bệnh lý như hội chứng Kearns–Sayre, hội chứng Pearson và liệt mắt ngoại lai tuần tiến mạn tính được cho là khởi phát từ quá trình tái sắp xếp mtDNA quy mô lớn, trong khi những bệnh khác như hội chứng MELAS, teo thị thần kinh Leber, hội chứng động kinh giật cơ với sợi cơ không đều (myoclonic epilepsy with ragged red fibers, MERRF), v.v. lại xuất phát từ những đột biến điểm trên mtDNA.[149]

Ở một số bệnh, các khiếm khuyết trên gen nhân là tác nhân dẫn đến rối loạn chức năng protein ty thể. Bao gồm các bệnh: mất điều hòa Friedreich (hay thất điều Friedreich), liệt hai chi dưới co cứng di truyền (hereditary spastic paraplegia) và bệnh Wilson.[151] Những bệnh trên đều di truyền theo quan hệ tính trạng trội lặn, tương tự như phần lớn bệnh lý di truyền khác. Một loạt những rối loạn có thể gây ra từ các sản phẩm enzyme phosphoryl hóa oxy hóa sản sinh từ những đột biến tại nhân, ví dụ bệnh thiếu hụt coenzyme Q10 và hội chứng Barth.[149] Những ảnh hưởng từ môi trường cũng có khả năng tương tác với các tố bẩm di truyền (hereditary predisposition) và khởi phát bệnh lý ty thể. Ví dụ, có thể có một mắc xích giữa việc phơi nhiễm thuốc trừ sâu và phát bệnh Parkinson sau đó.[152][153] Những bệnh lý khác có căn nguyên từ sự rối loạn ty thể còn bao gồm: tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực, suy giảm trí nhớ, bệnh Alzheimer,[154] bệnh Parkinson, động kinh, đột quỵ, bệnh tim mạch, hội chứng mệt mỏi mãn tính, viêm võng mạc sắc tố và đái tháo đường.[155][156]

Căng thẳng oxy hóa trung gian qua ty thể là một tác nhân gây ra bệnh cơ tim ở bệnh nhân tiểu đường tuýp 2. Sự gia tăng dẫn truyền axit béo đến tim khiến cơ quan này phải tăng cường hấp thu các axit thông qua những tế bào cơ tim, dẫn đến hệ quả đẩy mạnh quá trình oxy hóa axit béo trong nhóm tế bào này. Tiến trình oxy hóa sẽ làm tăng hàm lượng đương lượng khử sẵn có để chu cấp cho chuỗi chuyền điện tử ở ty thể, và cuối cùng gây nên sự tăng sinh nồng độ các chủng chất hoạt động có oxy (reactive oxygen species, ROS). Tiếp theo, ROS sẽ khiến tăng lượng protein tách cặp (uncoupling protein, UCP) và đẩy mạnh rò rỉ proton qua những chất mang adenine nucleotide translocator (ANT). Các hoạt động tổ hợp trên khiến thoái biến thế năng màng ty thể và được gọi là hiện tượng tách cặp. Tiếp sau, sự tách cặp còn khiến ty thể tăng năng suất tiêu thụ oxy, làm tồi tệ thêm quá trình oxy hóa axit béo. Tạo ra một vòng tách cặp luẩn quẩn; hơn nữa, dù cho hiệu suất tiêu thụ oxy tăng cao, nhưng hoạt động sản xuất ATP lại không tăng lên tương xứng do ty thể đã bị tách cặp. Vì thế, lượng ATP khả dụng tiêu nhỏ là hậu quả tận cùng trong tiến trình thâm hụt năng lượng, biểu hiện qua sự suy biến chức năng tim và rối loạn khả năng co bóp. Nghiêm trọng hơn, các tiến trình trên còn khiến lưới cơ tương hư hỏng chức năng giải phóng canxi và làm ty thể hạn chế khả năng đệm hấp những cao điểm nồng độ canxi trong bào tương, một yếu tố quan trọng để truyền tải thông suốt tín hiệu ion khi co cơ. Sự sụt giảm nồng độ canxi nội ty thể sẽ làm tăng kích hoạt các enzyme dehydrogenase và sinh tổng hợp ATP. Vì vậy, bên cạnh việc giảm sút do sự oxy hóa axit béo, hoạt động tổng hợp ATP còn bị suy yếu do nghèo hóa tín hiệu canxi, gây ra những biến chứng tim mạch đối với bệnh nhân tiểu đường.[157]

Những mối liên hệ khả thi đến tiến trình lão hóa

Với chức năng là nhà máy năng lượng của tế bào, nơi liên tục xảy ra các phản ứng oxy hóa, đôi khi ty thể cũng bị rò rỉ các electron cao năng lượng trong chuỗi chuyền điện tử rồi dẫn đến hình thành các chủng chất hoạt động có oxy (reactive oxygen species, ROS). Đây được xem là hệ quả của tình trạng căng thẳng oxy hóa đáng kể trong ty thể chứa bộ mtDNA có tỷ lệ đột biến cao.[158] Mối liên hệ mắc xích giữa sự lão hóa và căng thẳng oxy hóa không hẳn là mới và đã được đề xuất năm 1956,[159] sau đó khái quát thành lý thuyết gốc tự do ty thể của sự lão hóa.[160] Một vòng luẩn quẩn xuất hiện, đó là khi căng thẳng oxy hóa khởi phát những đột biến trên DNA ty thể, từ đó sản sinh những enzyme bất thường và lại tiếp tục gây ra căng thẳng oxy hóa.

Một số biến đổi trên ty thể có thể diễn ra trong suốt tiến trình lão hóa.[161] Phân tích mẫu mô từ những bệnh nhân cao tuổi cho thấy sự sụt giảm hoạt tính enzyme của những protein thuộc chuỗi chuyền điện tử.[162] Tuy vậy, mtDNA đột biến chỉ có mặt trong khoảng 0,2% tế bào thật sự già.[163] Các nhà khoa học đưa ra lý thuyết cho rằng hiện tượng khuyết đoạn quy mô lớn hệ gen ty thể đã dẫn đến căng thẳng oxy hóa mức độ cao và phá chết neuron ở bệnh nhân Parkinson.[164]